Ритуксимаб

Развитие гуманизации антител

1. Гуманизация антител

Гуманизация антител — важная часть экспериментальных исследований по производству и получению рекомбинантных антител (моноклональных антител). Гуманизация антител — это процесс превращения мышиного антитела в человеческое.

Более ста лет назад открытие принципов специфического связывания антител с антигенами и пассивных иммунных характеристик антител открыло новый способ диагностика болезни, Появление моноклональное антитело Технология 1975 г. ускорила широкое распространение этого метода. На начальном этапе большинство моноклональных антител, используемых в клинической практике, были моноклональными антителами мыши. Из-за видовой специфики человека и мышей существуют различные ограничения на их использование.

Хотя антитело мыши специфично к антигену-мишени и может специфически связываться с мишенью антиген, он не может активировать соответствующую эффекторную систему человека, такую ​​как антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и т. д., так что реакция антиген-антитело не может происходить нормально.

Кроме того, мышиные антитела попадают в организм человека как чужеродные. белок, что заставит иммунную систему человека реагировать и производить специфические антитела, принимая антитела мыши в качестве антиген, то есть человеческое антитело против мыши. Обычно гетерологичный белок с коротким периодом полураспада быстро выводится из организма человека. Из-за различных ограничений в клиническом применении мышиных антител люди используют технологию рекомбинантной ДНК для гуманизации мышиных антител с целью гуманизации антител.

2. Принцип

Гуманизация мышиного антитела заключается в том, чтобы придать ему профиль, очень похожий на профиль молекулы антитела в организме человека, посредством генетической модификации, тем самым избегая распознавания иммунной системой человека и избегая индукции ответа HAMA. Гуманизация антител должна следовать двум основным принципам, то есть поддерживать или улучшать аффинность и специфичность антитела: значительно уменьшить или существенно устранить иммуногенность антитела.

Процесс гуманизации антител прошел три стадии: химерное антитело человека и мыши, гуманизированное антитело и человеческое антитело. По разным принципам действия гуманизированные антитела можно разделить на четыре типа: человеческие-мышиные. химерное антитело, модифицированные антитела, антитела с новым покрытием и человеческие антитела.

3. Антитело мыши против гуманизированного антитела

	Антитела мыши	Гуманизированное антитело	Человеческое антитело
Типы антител	Рекомбинантное антитело	Рекомбинантное антитело	Рекомбинантное антитело
Структура	И вариабельные, и константные области получены из антител мыши.	Вариабельная область от маленького (большого) мышиного McAb, а константная область от человеческого антитела.	И вариабельные, и константные области получены из человеческих антител.
иммуногенность	сильный	сильный	сильный
Стимулируйте иммунный ответ человека	Легко вызывает иммунный ответ человека и производит HAMA	Слабый	Слабый
Клиническое применение	Большое ограничение, небольшой диапазон применения	Широкий	Широкий
Сложность подготовки	Легко	Трудный	Трудный

4. Применение

В последние годы появление гуманизированное антитело и человеческие антитела принесли новые надежды на клиническое применение. Они демонстрируют отличный эффект при лечении опухолей, аутоиммунных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний, а также при противодействии отторжению трансплантата и противовирусных инфекциях. Они могут уменьшить побочные реакции на традиционную лекарственную терапию опухолей, защитить функцию трансплантированных органов и стать стимулом для терапии трансплантации твердых органов.

FDA США одобрило первый химерный человек-мышь. Fab антитело (РеоПро) в 1994 году. Этот препарат широко используется при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, в основном используется для предотвращения рестеноза после формирования коронарной артерии. Исследования последних лет показывают, что гуманизированные антитела перспективны при противовирусных инфекциях (таких как HBV, HCV, ВИЧ и других вирусных инфекционных заболеваниях).

Взаимодействие

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Промежуточный анализ исследования по оценке эффективности ритуксимаба во взаимодействии с ибрутинибом у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема показал, что препараты в комбинации на 80% снижают риск дальнейшего прогрессирования болезни и летального исхода. Также высокая действенность терапии была отмечена у пациентов, как не получавших лечение ранее, так и у пациентов с рецидивом или мутациями заболевания.

При комбинированной терапии ритускимаба с венетоклаксом, при лечении пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые до этого получили курс лечения один раз. Данные клинического исследования в фазе III продемонстрировали значимое улучшение выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом. По сравнению с комбинированной терапией бендамустином и ритуксимабом (стандартная схема иммунохимиотерапии), риск прогрессирования заболевания/смерти снижался на 81%.

Побочные действия

В промежутке времени от 12 часов до суток после первой инфузии препарата могут развиться симптомы, характерные для синдрома лизиса опухоли: гиперкалиемия, гиперурикемия, сбои в работе почек, гипокальциемия, гиперфосфатемия.

Также во время лечения веществом наблюдались тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи: перанеопластическая пузырчатка, дерматиты, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Есть сообщения о развитии фатальных инфузионных реакций во время введения первой инъекции. Летальный исход был инициирован гипоксией, инфильтрацией легких, острым респираторным дистресс-синдромом, кардиогенным шоком и инфарктом миокарда. Большинство фатальных реакций происходили после первой инфузии.

Также сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности, которая требовала проведения диализа, нередко побочные реакции такого рода приводили к смерти пациента.

Ритуксимаб не рекомендуется сочетать с цисплатином. При такой комбинации лекарств значительно повышается риск развития тяжелой почечной недостаточности.

Могут проявиться следующие побочные реакции (наблюдались во время проведения монотерапии препаратом):

• лихорадка, развитие вторичных инфекций, головная боль, боли в спине, озноб, астения;
• приливы крови, повышение или понижение АД;
• рвота, запор,диарея, тошнота;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• нейтропения, лимфопения, гипергликемия;
• отеки по периферии, артралгия, миалгия;
• тревожность, головокружение, ринит и кашель;
• диспноэ, потливость, крапивница, зуд на коже;
• ангиодэма, бронхоспазм, повышение активности ферментов печени.

Доказано, что введение 8 доз лекарства в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Во время первой инъекции чаще всего возникают:

• лихорадка, озноб,дрожь по телу;
• зуд, тошнота, астения, головная боль, снижение АД;
• першение в горле, насморк, рвота, гипертензия, крапивница.

Перечисленные выше симптомы наблюдаются уже через 30 минут – 2 часа после внутривенного введения и проходят после прерывания инфузии. В тяжелых случаях показано проведение симптоматической терапии, внутривенное введение физ. раствора, парацетамола и дифенгидрамина.

Во время проведения монотерапии могут также возникнуть гематологические нежелательные явления: гипоплазия костного мозга, поздняя нейтропения, пролонгированная панцитопения.

Лекарственное средство приводит к снижению иммунитета, истощению В-клеток, уменьшению уровня иммуноглобулина, лимфопении. У 31% пациентов лечение препаратом вызвало развитие бактериальных инфекций, грибковых и вирусных заболеваний.

У лиц, склонных к возникновению аритмий или со стенокардией во время введения препарата следует внимательно следить за работой сердечной мышцы.

Сообщалось в развитии увеита, зрительного нефрита, системного васкулита, плеврита, сывороточной болезни, артрита.

Во время постмаркетингового исследования был зарегистрирован случай возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Побочные эффекты

Применение Мабтеры может вызывать различные побочные эффекты, выраженность которых может варьироваться от легких до тяжелых. К основным осложнениям относятся: озноб, слабость, тошнота, рвота, аллергические реакции, артериальные гипертензия и гипотензия, поражения горла, насморк, тахикардия, К тяжелым последствиям терапии Мабтерой в комплексе с химиотерапией по схеме CHOP возможны инфаркт миокарда, отек легких, фибрилляция предсердий, синдром быстрого лизиса опухоли.

Иммуносупрессивное действие препарата может стать причиной различных инфекций: дыхательных путей (фарингит, пневмония, бронхит), мочеполовой системы, вирусные инфекции (герпес, гепатит В, гепатит С и другие).

Для пациентов пожилого возраста тяжесть побочных эффектов 3 и 4 степени не имеет существенных различий с другими пациентами.

Мабтера разрешена к применению Федеральным агентством по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA).

Закажите препарат через форму быстрого запроса на нашем сайте, мы гарантируем подлинность лекарственных средств, соблюдение условий хранения, официальную стоимость. Также при заказе препаратов на нашем сайте вы можете получить консультацию израильского онколога по специальной цене.

Что такое гуманизированные антитела?

Гуманизированное антитело в основном относится к повторно выраженным мышам моноклональные антитела модифицированы технологией клонирования генов и рекомбинации ДНК. Большая часть его аминокислотной последовательности заменена человеческой последовательностью, которая в основном сохраняет аффинность и специфичность родительской мыши. моноклональные антитела, и в то же время уменьшает неоднородность. Его применение принесет пользу человеческому организму.

гуманизированное антитело

Гуманизированное антитело означает, что постоянная область антитело (Области CH и CL) или все антитело кодируется генами антител человека. А гуманизированные антитела могут значительно снизить иммунные побочные эффекты, вызванные гетерологичными антителами к человеческому телу.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество специфически связывается с антигеном CD20, который расположен на поверхности зрелых и пре-В-лимфоцитов. Такого рода антиген отсутствует на про-В-клетках, здоровых клетках различных тканей, стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках. DC20 активно участвует во всех стадиях созревания В-лимфоцитов, является регулятором тока ионов кальция через полунепроницаемую клеточную мембрану. После того, как молекула антигена связалась с действующим веществом, образовавшееся соединение не сбрасывается во внеклеточное пространство, не существует в крови в свободном виде и не интернелизуется.

Антинеопластическое действие соединения основано на его способности связываться с антигеном CD-20 на поверхности лимфоцитов и индуцировать иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Клеточный лизис происходит по двум механизмам: АЗЦТ и КЗЦТ. Дополнительно Ритуксимаб приводит к апоптозу клеток человеческой В-клеточной лимфомы на линии DHL-4.

Вещество оказывает влияние на лимфоидные клетки тимуса, периферической крови, селезенки (белая пульпа), лимфатические узлы.

Медиана числа В-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

После внутривенной инфузии лекарственного средства наблюдается пропорциональный рост максимальной концентрации и периода полувыведения от дозировки. Отмечается отрицательная корреляция сывороточных уровней соединения с величиной опухоли. Ритуксимаб накапливается в организме, его можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после того, как была введена последняя доза.

Были проведены клинические исследования, в которых участвовали пациенты с различной степенью тяжести неходжкинской лимфомы и использовались разные схемы лечения.

При проведении начальной терапии, по 4 инъекции в неделю у 42 % пациентов наступила частичная ремиссия, у 6% — полная. Организм начинал отвечать на лечение в среднем на 50 день, после начала использования препарата. Заболевание начинало прогрессировать через 11,2 месяца. У 23% больных в начале эксперимента присутствовали признаки и симптомы заболевания, и у 64% их них они исчезали.

При начальной терапии и использовании схемы лечения на 8 уколов каждую неделю, наблюдались следующие показатели: частичная ремиссия – 43%, полная ремиссия – 14%, прогрессирование болезни – через 13,4 месяца. Однако, если опухолевая масса была размером более 10 см или проводилось повторное лечение, то данные показатели были несколько ниже.

У пациентов, находящихся в преклонном возрасте не наблюдалось каких либо изменений в частоте и тяжести проявления побочных эффектов, частоте возникновения ремиссии и рецидива.

Противопоказания

Исключено применение ритуксимаба при аллергии на него.

Нельзя использовать у пациентов с иммунным дефицитом, поскольку препарат уничтожает и без того недостаточные В-лимфоциты.

При острых воспалительных и инфекционных процессах на лечение накладывается временное табу, так как подавление иммунитета может привести к генерализации инфекции.

Очень осторожно используется лекарство при сниженных показателях лейкоцитов – нейтрофилов и тромбоцитов, что обычно для последствий химиотерапии. Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия

Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.     

Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия. Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.     

Клинические исследования у несовершеннолетних не проводятся, поэтому неизвестны «подводные камни» терапии, оттого препарат не лицензирован для этой возрастной категории. Исключено применение у беременных и кормящих мам.

Меры предосторожности вещества Ритуксимаб

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объёме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30-60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) средство, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм2) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в том числе мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм3 в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения

При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови. Иммунизация

Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась

Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.

Показания к применению

К ритуксимабу чувствительны только клеточные колонии, содержащие на поверхности рецепторы СD20, и сегодня такие лимфопролиферативные процессы специально выявляются анализами. Как правило, хорошо реагируют на терапию неходжкинские В-крупноклеточные лимфомы и низкой агрессивности фолликулярные лимфомы. Препарат используется как в самом начале и для поддерживающего лечения, так и при прогрессировании заболевания на других схемах, и при появлении рецидивов.

Второе показание – хронический лимфолейкоз, используется в первой линии, при неэффективности предшествующей химиотерапии или рецидиве, как правило, в комплексе с другими цитостатиками.   

Фармакокинетика

У пациентов, получавших путём в/в инфузии однократные дозы ритуксимаба 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м2, сывороточные уровни и T1/2 ритуксимаба возрастали пропорционально дозе. У 14 пациентов при в/в инфузии в дозе 375 мг/м2, получавших терапию в течение 4 нед, после первой инфузии средний T1/2 из сыворотки составил 76,3 ч (в диапазоне 31,5-152,6 ч), после четвёртой инфузии — 205,8 ч (в диапазоне 83,9-407,0 ч). Широкий диапазон времени полужизни может отражать вариабельность опухолевой массы у разных пациентов и изменения в популяции CD20-позитивных (нормальные и малигнизированные) В-клеток после повторных введений. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузии с недельным интервалом 203 пациентам среднее значение Сmax после четвёртого введения составляло 486 мкг/мл (в диапазоне 77,5-996,6 мкг/мл). Сывороточные уровни ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Медиана сывороточного уровня в равновесном состоянии была выше у респондеров по сравнению с нонреспондерами, однако не было найдено различий в скорости элиминации (измерение сывороточного T1/2). Ритуксимаб способен к кумуляции, обнаруживается в организме в течение 3-6 мес после окончания лечения.

Слайд 13 Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных

приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени

тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов Инфузионные реакции (см

также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи

Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30–120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а конкретно — к моноклональным антителам или коротко МАБ.

Это иммуноглобулин, то есть синтезируемый иммунными клетками крупный белок.

По функционалу – антитело, которому в организме человека надлежит связаться с определенного вида антигеном – чужеродным белком, бактериальным продуктом или определенного рода клеточным субстратом. Ритуксимабу необходимо связаться с рецептором на поверхности нездоровой клетки крови.  

Это моноклональное антитело, поскольку производится не всеми подряд клетками крови, а определенной группой или клоном.

Белок состоит из трёх разной длины цепочек аминокислот, синтезированных клетками мышей и человеческими, поэтому антитело называется химерным, то есть смешанным из животных и человеческих белков – для уменьшения токсичности лекарства.

Побочные действия вещества Ритуксимаб

Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80 % фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (см

«Инфузионные реакции» и «Меры предосторожности»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (см

«Осложнения со стороны почек» и «Меры предосторожности»).

Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12-24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (см. Синдром лизиса опухоли), а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной

В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи . Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (см

«Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулезно-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз

Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, сердечные аритмии, стенокардию, почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

Особые указания по применению препарата Ритуксимаб

С осторожностью назначают пациентам со стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью, АГ (артериальная гипертензия), артериальной гипотензией, заболеваниями легких (риск развития бронхоспазма); нейтропенией (менее 1500/мкл), тромбоцитопенией (менее 75 000/ мкл).
За 30–60 мин до каждой инфузии рекомендуется провести премедикацию (анальгетики и антигистаминные средства). Приготовленный р-р для инфузии нельзя вводить струйно

Приготовленные инфузионные р-ры стабильны в течение 12 ч при комнатной температуре и 24 ч — при температуре от 2 до 8 °С. В период лечения и в течение 12 мес после окончания женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая определение количества тромбоцитов. Не менее чем за 12 ч до начала инфузии следует отменить гипотензивные препараты. Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе в процессе инфузии требуется тщательное наблюдение. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций в наличии должны быть средства для их купирования. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены. IgG могут проникать через плацентарный барьер. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период кормления грудью.