Лейкостим®

Лекарственное взаимодействие

Эффективность и безопасность введения препарата Лейкостим в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам, назначать Лейкостим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении Лейкостим и 5-фторурацила.Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении

Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.Вследствие фармацевтической несовместимости нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%. Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов

Фармакокинетика

Всасывание:После подкожного (п/к) введения филграстим быстро всасывается и через 2-8 ч достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) или п/к введения обычно составляет от 2 до 4 ч. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Учитывая зависимость клиренса от числа нейтрофилов, его насыщение при увеличении концентрации филграстима и снижение при нейтропении, можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима его концентрация снижается до значений эндогенных величин в течение 24 ч.У здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями перед проведением химиотерапии было показано уменьшение плазменной концентрации филграстима при его многократном введении. Увеличение клиренса филграстима в данном случае является дозозависимым, и степень этого увеличения, возможно, зависит от степени нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после проведения химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза.Распределение:При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объём распределения составляет 150 мл/кг.Выведение:Длительное назначение филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и изменению периода полувыведения. Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения — 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.Фармакокинетика в особых группах пациентовУ детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых пациентов, получающих с учётом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики препарата от возраста. Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет отсутствуют.В исследованиях по применению филграстима было показано, что фармакодинамика и фармакокинетика у пациентов с тяжёлыми нарушениями почечной или печеночной функции аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Поэтому в этих случаях необходимость в коррекции дозы отсутствует. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Препарат «Лейкостим»: инструкция и применение

Рассматриваемый медикамент можно вводить двумя способами:

• внутривенно;
• подкожно.

Дозировка, а также способ введения «Лейкостима» должны определяться специалистами в зависимости от клинической ситуации, индивидуальных особенностей пациента и течения заболевания. Однако следует отметить, что медицинской практике предпочтительным является именно подкожное введение препарата.

При внутривенном данный медикамент отбирают из флакона посредством шприца, а затем добавляют его во флакон с 5% декстрозой. Полученный раствор вводят пациенту в течение получаса.

Как следует применять «Лейкостим»? Инструкция (аналоги этого лекарства будут рассмотрены ниже) гласит, что данный препарат необходимо использовать не ранее, чем через день после окончания химиотерапии.

Лекарственный раствор назначают в зависимости от массы больного. Его дозировка варьируется в пределах 5-12 мкг на 1 кг веса. Инъекции осуществляют каждый день с частотой один раз в сутки.

Терапию рассматриваемым препаратом необходимо проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в крови не достигнет нормального уровня. Обычно продолжительность лечения составляет две недели.

Во время введения препарата специалисты обязаны регулярно определять количество лейкоцитов в крови. Если их число превышает 50 000/мкл, то медикамент отменяют.

В ходе терапии у пациента может развиться тромбоцитопения. В том случае, если при повторных анализах количество тромбоцитов сохраняется ниже значения 100 000/мкл, то рассматривается вопрос о временной отмене лекарства или уменьшении его дозировок.

Фармакокинетика

Какими фармакокинетическими показателями обладает медикамент «Лейкостим»? Инструкция указывает на то, что концентрация активного компонента этого средства напрямую зависит от введенной дозы.

После подкожного введения наибольшее количество препарата в крови наблюдается примерно через 8-15 часов.

Период полувыведения активного вещества «Лейкостима» составляет три-четыре часа. Филграстим метаболизируется до пептидов. Около 1 % действующего компонента выводится в неизменном виде вместе с мочой.

Накопление филграстима в организме человека не происходит даже при продолжительном использовании препарата (когда курс терапии превышает месяц). При этом период его полувыведения остается прежним.

Особые указания

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.

Эффективность филграстима у пациентов со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучено. Филграстим повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Г-КСФ человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.

С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит

Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению

Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит

Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией

Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит

Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению

Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.

Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения

Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях

Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.

Безопасность и эффективность применения у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Дозировка

При расчёте дозировки лекарственного раствора врач должен учесть вес больного. Для точного расчета дозы ориентируются на следующее правило — на 1 кг веса больного должно приходиться 5-12 мкг раствора. Инъекции проводят ежедневно не чаще одного раза в сутки.

Сигналом к тому, что можно завершать лечение препаратом, является достижение концентрация нейтрофилов в крови до нормального уровня. В большинстве случаев необходимого эффекта достигают в течение 2 недель.

Во время процедур врач должен постоянно проверять концентрацию лейкоцитов в крови. В случае превышения их количества уровня 50 000/ мкл инъекции Лейкостимом прекращают.

Проводя лечение препаратом, нужно всё время следить за состоянием здоровья больного, поскольку Лейкостим может спровоцировать у него такое серьезное заболевание, как тромбоцитопения. Если по результатам проведения очередных анализов удалось установить, что концентрация тромбоцитов держится ниже отметки 100 000/ мкл, то в этом случае врачом принимается решение о временном прекращении инъекций либо уменьшении дозировок раствора.

Побочное действие.

У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах, как правило слабо или умеренно выраженным, иногда интенсивным. В большинстве случаев боль устраняется приемом анальгетиков. Реже побочные эффекты проявляются расстройством мочеиспускания (главным образом, слабой или умеренной дизурией). Существуют отдельные сообщения о снижении AT, которое не требует лечения.

Часто отмечают обратное, дозозависимое. обычно слабо или умеренно выраженное, повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и г-глутамилтрансферазы в крови. Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечаются сосудистые нарушения (например, веноокклюзивна болезнь и нарушение водно-электролитного обмена). Не установлен причинная их связь с применением Филграстим в. Описаны редкие случаи развития реакций аллергического типа, причем около половины из них были связаны с введением первой дозы. Эти случаи чаще наблюдались после в / в применения препарата. Иногда обновления лечения сопровождалось рецидивом симптомов аллергии.

У пациентов с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные реакции, возникающие вследствие применения филграстима, причем в некоторых из них частота этих реакций со снижалась.

Наиболее частыми побочными реакциями являются боли в костях и генерализованная костно-мышечная боль другие побочные явления включают увеличение размеров селезенки, что у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению; описаны случаи возникновения головной боли и диареи вскоре после начала лечения филграстимом. Имеются сообщения об анемии и носовые кровотечения, развивающиеся только при длительном применении препарата.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное повышение концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также умеренно-обратное снижение уровня глюкозы в крови после еды.

У больных с тяжелой формой хронической нейтропении побочные эффекты, возможно, обусловлены применением филграстима, отмечались обычно менее, чем в 2% пациентов, и проявлялись реакциями в месте инъекции, увеличением размеров печени, болью в суставах, выпадением волос, остеопорозом и кожной сыпью .

При длительной терапии у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтроггениею наблюдался васкулит кожи, в очень редких случаях — протеинурия и гематурия.

Лекарственное взаимодействие

Прежде чем использовать данный препарат, необходимо выяснить, как с другими медикаментами взаимодействует «Лейкостим». Инструкция (МНН этого лекарства звучит как «Филграстим») содержит на этот счет исчерпывающую информацию:

• Медикамент «5-фторурацил» усиливает нейтропению.
• Ввиду того, что растущие миелоидные клетки крайне чувствительны к цитостатическим средствам, назначать «Лейкостим» следует через сутки до или после использования этих препаратов.
• Рассматриваемый медикамент несовместим с натрия хлоридом.
• При использовании раствора с целью направления клеток-предшественников после химиотерапии следует учитывать, что эффективность мобилизации уменьшается при долгом применении «Кармустина», «Мелфалана» и «Карбоплатина».

Фармакологические свойства препарата Филграстим

филграстим — человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок, который состоит из 175 аминокислот. Продуцируется лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (гликопротеин) регулирует созревание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже на протяжении первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое повышение количества моноцитов.
Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов при применении филграстима дозозависимо в диапазоне рекомендуемых доз. Их функциональные свойства идентичны нормальным или усилены, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% на протяжении 1–2 дней и нормализуется на протяжении 1–7 дней.
Применение филграстима значительно снижает частоту, уменьшает тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно получать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах или вместо пересадки костного мозга, или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность развития геморрагических осложнений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.
Как при в/в, так и при п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После п/к введения в стандартных дозах концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8–16 ч; объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима составляет около 3,5 ч, а клиренса приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг. Беспрерывное введение путем в/в инфузии на протяжении 28 дней больным после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведение филграстима.

Противопоказания

Согласно аннотации к препарату, применение Лейкостима противопоказано:

• При тяжелой нейтропении, если она сопровождается цитогенетическими нарушениями (без таких аномалий препарат применять можно);
• Наличии гиперчувствительности к филграстиму;
• При тяжелых нарушениях функции почек/печени;
• Беременным женщинам;
• В период лактации.

С осторожностью применять медикамент следует у пациентам, получающим высокодозную химиотерапию цитотоксическими средствами. Нельзя применять Лейкостим при хроническом миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме. Дело в том, что клетки некоторых гематологических опухолей имеют рецепторы к ГКСФ(гранулоцитарному колониестимулирующему фактору), и филграстим может спровоцировать процесс их размножения

По этой причине важна осторожность при назначении Лейкостима пациентам с миелопролиферативными заболеваниями

Дело в том, что клетки некоторых гематологических опухолей имеют рецепторы к ГКСФ(гранулоцитарному колониестимулирующему фактору), и филграстим может спровоцировать процесс их размножения

По этой причине важна осторожность при назначении Лейкостима пациентам с миелопролиферативными заболеваниями. Нельзя применять Лейкостим при хроническом миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме

Дело в том, что клетки некоторых гематологических опухолей имеют рецепторы к ГКСФ(гранулоцитарному колониестимулирующему фактору), и филграстим может спровоцировать процесс их размножения

Нельзя применять Лейкостим при хроническом миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме. Дело в том, что клетки некоторых гематологических опухолей имеют рецепторы к ГКСФ(гранулоцитарному колониестимулирующему фактору), и филграстим может спровоцировать процесс их размножения

По этой причине важна осторожность при назначении Лейкостима пациентам с миелопролиферативными заболеваниями

Способ применения и дозы

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0.5 млн. МЕ (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно или путем внутривенного введения.

При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга начальную дозу 1 млн. МЕ (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят внутривенно капельно в течение 30 мин, или путем непрерывной инфузии в течение 24 часов, или подкожно. Перед введением препарат растворяют в 20 мл 5% раствора глюкозы; первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.

Филграстнм вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы цитотоксической химиотерапии.

На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии приобретенное увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Филграсткмом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не ожидаемого минимума, а затем и нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.

После того, как пройдет момент максимального уменьшения количества нейтрофилов, суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм3 в течение 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 0.5 млн. МЕ (5 мкг) / кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм3 также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофилов снижается <1000 в 1 мм3 дозу нужно повысить снова соответственно приведенной схеме.

При тяжелой врожденной нейтропении Филграстим вводят в начальной дозе 1.2 млн. МЕ (12 мкг) / кг в сутки п / к или распределяют суточную дозу на несколько введений.

При тяжелой хронической или периодической нейтропении — по 0.5 млн. МЕ (5 мкг) / кг в сутки п / к однократно или распределяя на несколько введений.

Больным с тяжелой хронической нейтропенией Филграстим следует вводить ежедневно п / к до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильным превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне 1500-10000 в 1 мм3. Для больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. Разведенные растворы препарата после приготовления нужно хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С не более 24 часов.

Показания к применению препарата Филграстим

Для уменьшения продолжительности и снижения частоты возникновения фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также для сокращения продолжительности клинических последствий нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга. Мобилизация аутологичных КПГКП, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Долительная терапия, направленная на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, снижение частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов ≤500 в 1 мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе